CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS GENÉTICOS

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HERANÇAS MONOGÊNICAS

            Em 1902, Garrod identificou o primeiro distúrbio com herança monogênica em humanos e vários outros erros inatos de metabolismo foram sendo identificados ao longo dos anos. Em 1966, Victor McKusick organiza a primeira publicação reunindo as 1500 desordens monogênicas identificadas até então. Essa publicação, denominada "Mendelian Inheritance in Man", vem sendo atualizada periodicamente e a décima primeira edição (1994) apresenta revisão sobre mais de 6.000 fenótipos mendelianos (a grande maioria distúrbios raros).

            Os distúrbios monogênicos resultam em heredogramas típicos e a grande maioria tem freqüência populacional muito baixa. Dois distúrbios são exemplos clássicos de exceções em relação á raridade: a anemia falciforme que em populações africanas (África Equatorial) poder ter freqüência elevada e a fibrose cística em algumas populações européias.

¹. Referência completa: Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). McKusick-Nathans Institute for Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD) and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, MD), 2000.

². Em setembro de 2002, as estatísticas do OMIM indicavam 13.921 entradas, sendo que 10.339 são de locos estabelecidos, 1.145 são descrições de fenótipos (locos ainda não estabelecidos) e 2.437 são registros variados. 

                 ESPERANÇA PELA REDE
               "Tenho uma filha, a Isadora, de nove anos de idade, que é portadora de osteogenesis imperfeita (OI). [...] Em maio de 1999, navegando pela Internet, meio que por acaso descobri, num desses sites de busca, uma página brasileira sobre a doença. a partir do momento em que acessei www.aguaforte.com/oi, a vida da minha família começou a mudar. 
               Nesse site, além de todas as informações conhecidas sobre a OI, encontrei uma novidade: um link para o Shriners Hospital for Children, em Montreal, no Canadá, onde desde 1992 está se fazendo um tratamento pioneiro em crianças com OI com resultados bastante positivos.
                [...] decidimos, eu e minha esposa, por mera curiosidade, enviar um e-mail para o dr. Horácio Plotkin, um dos autores da pesquisa, expondo o caso da nossa filha. Para minha surpresa, exatos vinte minutos depois recebi uma mensagem de resposta do dr. Plotkin, colocando-se a disposição para novas informações.
                [...] hoje, aproximadamente 16 crianças, já estão recebendo no Brasil, esse mesmo tratamento, com base nas informações e no Protocolo que trouxemos do Canadá, em pelo menos quatro instituições [...]   O mais intrigante dessa história é que nem mesmo renomados médicos brasileiros sabiam da existência dessa pesquisa e, não fosse a nossa insistência, talvez ela ainda demorasse a ser aplicada no Brasil.
                Hoje, nos sentimos gratificados em ver que uma despretensiosa navegação pela Internet acabou ajudando a abrir uma esperança para crianças brasileiras portadoras de OI [...] E, é claro, nos sentimos felizes em constatar a evidente melhora apresentada pela Isadora, após três aplicações do tratamento que descobrimos pela Internet. Depois de ter mais de 60 fraturas, pela primeira vez em sua vida ela está a nove meses sem quebrar nenhum osso, além de apresentar visíveis progressos em sua mobilidade     
           Nunca imaginei que a Internet poderia me ajudar a tentar realizar o maior sonho da minha filha:andar.
             (Esperança pela Rede; Moacir de Oliveira Filho, jornalista, fundador da Associação Brasileira de Osteogenesis Imperfeita).               Fonte: Revista do Provão, 5:36-7, 2000(Brasília)

ALTERAÇÕES  CROMOSSÔMICAS      

                    As anormalidades fenotípicas associadas ás alterações cromossômicas são resultado de excesso ou falta de genes. A síndrome de Down é um bom exemplo dessa situação: os indivíduos apresentam alterações fenotípicas não pela presença de formas alélicas modificadas (que resultariam  em produção de proteínas anormais) mas pela simples existência de três cópias do cromossomo 21 (mesmo que todas as cópias contenham apenas alelos "normais").

            O número correto de cópias gênicas é tão importante para o desenvolvimento normal humano que a grande maioria das alterações cromossômicas está associada a modificações fenotípicas intensas e quanto maior o número de locos atingidos, tanto maior a probabilidade de interrupção espontânea da gestação (50% dos abortos espontâneos no primeiro trimestre, são fetos com alterações cromossômicas).

            Em conjunto, a freqüência populacional das alterações cromossômicas é alta (7 em cada 1.000 nativivos) e esses distúrbios estão associados principalmente á malformações congênitas múltiplas e retardo mental. Embora o número de alterações cromossômicas possíveis seja muito grande (considerando alterações numéricas e estruturais), a maioria dessas alterações é esporádica, sem grande repetibilidade por decorrerem de "acidentes" (produção aleatória) e não transmissíveis para a próxima geração (por estarem associadas a abortos espontâneos ou alterações fenotípicas muito graves). Por esses motivos, o número de síndromes associadas á alterações cromossômicas é relativamente baixo - pouco mais de 60 distúrbios descritos.

 HERANÇAS MULTIFATORIAIS

            A maioria dos distúrbios comuns na idade adulta é considerada herança multifatorial. Para esses distúrbios os efeitos das condições ambientais dos genes se somam para resultar no fenótipo do indivíduo.

            A base genética desses distúrbios é complexa (vários locos com vários alelos) e embora exista a tendência de serem recorrentes dentro de família não é possível observa nos heredogramas os padrões de transmissão mendelianos típicos. Por isso, pode-se dizer que para distúrbios multifatoriais os genes NÃO DETERMINAM o aparecimento do distúrbio - APENAS CONFEREM UM GRAU MAIOR OU MENOR DE SUSCETIBILIDADE, RISCO OU PROPENSÃO EM RELAÇÃO AO DESENVOLVIMENTO DO DISTÚRBIO. A manifestação ou não dos distúrbios multifatoriais estará sempre na dependência das associações entre fatores ambientais e a base genética.

  DOENÇA DE FAMÍLIA 

(Clea Simon¹)

 “(...) Quando eu tinha seis anos,meu  vi irmão se transformar de um simpático adolescente de 16 anos para um zumbi que fitava o espaço por horas. Dois anos mais tarde, eu vi minha irmã mais velha tornar-se cruel e barulhenta, gritando pelo que parecia ser horas. Eu era jovem demais para saber qualquer coisa sobre esquizofrenia, mas sabia que alguma coisa estava terrivelmente errada. Como muitos com essa doença, nem meu irmão nem minha irmã encontraram tratamento satisfatório (...).  E embora a conscientização do público em relação ás doenças mentais tenha se tornado um longo caminho em minha vida, é difícil não se sentir amaldiçoado pelas sombras que elas lançam. Por muito tempo em minha vida eu tentei acreditar que a loucura estava atrás de mim {no passado}.  Afinal, meu irmão se suicidara a 15 anos atrás, quando eu ainda estava na faculdade e fiquei sem contato com minha irmã por quase 20 anos. Eles não habitam mais minha vida presente, mas a doença deles me persegue como um fantasma. Nesse ponto em minha vida, o fantasma assumiu uma nova forma terrível. Ele me persegue agora com a questão: poderei ter uma criança com esquizofrenia? Conversar com geneticistas não dissipou meus medos. Na verdade, eu logo compreendi que qualquer filho meu terá um risco aumentado de desenvolver essa doença que destruiu a vida de meus irmãos. Embora meu companheiro não tenha parentes com esquizofrenia, nossos filhos terão uma probabilidade oito vezes maior de ter essa doença do que qualquer outra pessoa. Mas, mesmo para as minhas crianças, a esquizofrenia não têm um risco muito alto - as chances vão de 3 a 8 porcento. Na população em geral, a esquizofrenia ocorre em uma a cada cem pessoas. Vários cientistas me disseram que outros fatores - como o fato de meus dois irmãos terem a doença - poderiam aumentar o risco. Outro fator poderia ser a severidade dos casos - meus dois irmãos eram gravemente afetados e com doença incontrolável. Isso era tudo o que os cientistas podiam me oferecer. Diferente de algumas outras doenças hereditárias, os genes para esquizofrenia ainda não foram isolados, não há testes disponíveis. Tudo que podemos fornecer são nossas histórias familiares e tudo o que podemos receber como retorno são porcentagens. (...)Contudo, nós tentamos, desesperadamente, ler nossos futuros na pequena informação que temos. A genética das doenças mentais será melhor compreendida em 20 anos, dizem os pesquisadores, mas não há muitas chances do conhecimento atual ter aplicações práticas dentro dos próximos cinco anos - quando poderia ser útil para mim.  Ao final, tenho que encarar o fato de que ninguém pode me dizer se um filho meu será saudável ou doente. E assim, o dilema permanece, particularmente para pessoas como eu, que carregam as memórias de seus irmãos  ao mesmo tempo que sentem a pressão do avanço da idade. Nós não podemos esperar por pesquisas para obter respostas. Nós precisamos construir nossa paz  - e nossas decisões - com o conhecimento que dispomos.”
¹(editora do Boston Globe e autora do livro autobiográfico “Mad House: growing up in the shadow of mentally ill siblings”.)

HERANÇA CITOPLASMÁTICA OU MATERNA

            As mitocôndrias do zigoto são exclusivamente maternas (herdadas junto com o citoplasma do gameta feminino). No processo de fecundação, em mamíferos, o espermatozóide passa para o citoplasma do ovócito com cabeça e cauda (Figura 1 ), mas as mitocôndrias da peça intermediária não "sobrevivem" e o futuro embrião não herda mitocôndrias paternas.  

FONTE: SADLER,1999 (p.19)

            O genoma mitocondrial é pequeno e codifica poucas proteínas, todas relacionadas com a cadeia de fosforilação oxidativa. Mutações nesses genes podem comprometer o funcionamento de tecidos e órgãos, por reduzir o aporte de energia para o funcionamento e a sobrevivência celular. Porém, se as mitocôndrias estão funcionando de modo correto, efetivamente elas não serão responsáveis por fenótipos reconhecíveis (morfoanatômicos ou bioquímicos). A nível molecular porém, o genoma mitocondrial pode ser usado para determinar a origem (ascendência) dos indivíduos dentro de populações, estabelecendo relações de parentesco através da linhagem materna.

            A herança de mutações mitocondriais não pode ser considerada como "um caso especial" dentro da herança mendeliana pois tem padrão totalmente diverso de transmissão. As heredopatias mitocondriais são transmitidas apenas pelas mulheres e as mitocôndrias com genes anormais são transferidas para todos os filhos (sexo masculino e feminino).

DISTÚRBIOS DE CÉLULAS SOMÁTICAS

As células somáticas acumulam, ao longo da vida, mutações em vários locos gênicos. A presença dessas mutações, na maioria das vezes, não pode ser percebida pois as alterações ocorrem em genes que não se expressam na célula mutante. Desse modo, várias linhagens celulares diferentes surgem por mutação somática mas poucas podem ser detectadas. Um exemplo de linhagem celular modificada que pode ser facilmente de ser observada é a que constitui as manchas de pele que tendem a aumentar em número a medida que envelhecemos.

Outros tipos de mutações somáticas podem ser percebidos por modificarem o funcionamento das células e causarem distúrbios. Mutações nas células do sistema imunológico, por exemplo, estão associadas ao desenvolvimento de doenças auto-imunes e alterações nos genes que controlam o ciclo celular são a origem para o câncer.