Idealizada e fundada pelo Prof. Dr. José Mariano da Rocha Filho, foi criada pela Lei n. 3.834-C, de 14 de dezembro de 1960, com a denominação de Universidade de Santa Maria – USM. A solenidade da criação da Universidade de Santa Maria ocorreu em Goiânia, na sacada do Palácio das Esmeraldas, em 18 de dezembro de 1960. Já a cerimônia de instalação da Universidade em Santa Maria ocorreu em 18 de março de 1961.

A Universidade Federal de Santa Maria foi a primeira universidade federal criada no interior, fora de uma capital brasileira. Esse fato representou um marco importante no processo de interiorização do ensino universitário público no Brasil e tornou o Rio Grande do Sul o primeiro Estado da Federação a contar com duas universidades federais.

A regulamentação das suas atividades está ancorada na Lei N. 9.394, Lei das Diretrizes e Bases da Educação Nacional, de 20 de dezembro de 1996; pelo Estatuto, aprovado pela Portaria/MEC N. 156, de 12 de março de 2014 e pelo Regimento Geral, aprovado na 722ª Sessão do Conselho Universitário, pelo Parecer N. 031/2011, de 15 de abril de 2011, e Resolução N. 06, de 28 de abril de 2011, publicado no Diário Oficial da União, Seção 1, N. 151, de 8 de agosto de 2014.

Ao iniciar suas atividades, em 1960, contava com a Faculdade de Farmácia, de Medicina, de Odontologia e o Instituto Eletrotécnico do Centro Politécnico. Em 1962, o Estatuto da USM instituiu os seguintes órgãos: Administração Universitária, composta de Assembléia Universitária, Conselho Universitário e Reitoria; oito Faculdades Federais (Farmácia, Medicina, Odontologia, Politécnica, Agronomia, Veterinária, Belas Artes e Filosofia, Ciências e Letras); e vinte Institutos (Física, Matemática, Química, Anatomia, Fisiologia, Patologia, Farmacologia, Ciências Naturais, Pesquisas Bioquímicas, Parasitologia e Micologia, Microbiologia e Imunologia, Medicina Preventiva, Histologia, Embriologia e Genética, Zootecnia, Mecânica, Tecnologia, Solos e Cultura, Fala e Nutrologia e Bromatologia).

A Universidade foi federalizada pela Lei n. 4.759, de 20 de agosto de 1965, e passou a denominar-se, então, Universidade Federal de Santa Maria (UFSM). O Parecer n. 465/71/CFE aprovou o Estatuto UFSM/1970, que reestruturou a UFSM, com a criação dos seguintes órgãos na sua estrutura superior: o Conselho de Ensino e Pesquisa, o Conselho de Curadores e a Reitoria; e na sua estrutura intermediária: as Faculdades e Institutos foram substituídos por oito Unidades de Ensino, sendo uma de Estudos Básicos e sete de Formação Profissional. Na sua estrutura inferior, foram criados os Departamentos Didáticos.

Fundado em 1970, o Hospital Universitário de Santa Maria (HUSM) representa uma referência em saúde para a região centro do Rio Grande do Sul. Atua como hospital-escola, com sua atenção voltada para o desenvolvimento do ensino, da pesquisa e da assistência em saúde. É referência regional para pronto socorro e gestação de alto risco para uma abrangência de 43 municípios e população de mais de um milhão de habitantes. Na unidade de pronto socorro são atendidas em média 2.304 pessoas/mês (Fonte: Relatório de Estatística – Jan. a Dez/2015 – HUSM e Serviço de Estatística do HUSM, em 09/05/2016).

No Estatuto UFSM/1978, foi realizada uma nova reestruturação nos Centros de Ensino, criando, transformando ou alterando a denominação das oito Unidades de Ensino para Centros e criando as Pró-Reitorias e subunidades.

A Instituição incorporou o Ensino a Distância (EaD) no ano de 2004. A aprovação ocorreu na 632ª Sessão do Conselho Universitário, de 23 de janeiro de 2004. A regulamentação foi feita pela Resolução n. 002/2004, de 30 de janeiro de 2004, e pela Portaria n. 4.208, de 17 de dezembro de 2004, do Ministério da Educação. O credenciamento para atuar nessa modalidade de ensino deu-se pela implementação do Curso de Graduação em Educação Especial (licenciatura) e do Curso de Pós-Graduação Lato Sensu em Educação Especial – Audiocomunicação e Deficientes Mentais.

Em 13 de janeiro de 2005 foi realizada a Audiência Pública que confirmou a instalação de uma extensão da UFSM em Palmeira das Missões e Frederico Westphalen. Após 2 anos, em julho de 2007 ocorreu a inauguração oficial da CESNORS, nome dado às duas extensões da UFSM na região Norte do Rio Grande do Sul. Em Frederico Westphalen, inauguraram os cursos de Agronomia, Engenharia Ambiental e Jornalismo, enquanto Palmeira das Missões inaugurou os cursos de Enfermagem, Administração e Zootecnia. Já no início de 2016, ocorreu a separação estrutural das unidades.

No Estatuto de 2010, a UFSM estabeleceu em sua constituição dez Unidades Universitárias: Centro de Artes e Letras, Centro de Ciências Naturais e Exatas, Centro de Ciências Rurais, Centro de Ciências da Saúde, Centro de Ciências Sociais e Humanas, Centro de Educação, Centro de Educação Física e Desportos, Centro de Educação Superior Norte-RS, Centro de Tecnologia e Unidade Descentralizada de Educação Superior de Silveira Martins-RS.

Em 2011, com o desejo da população de Cachoeira do Sul de possuir uma Universidade pública com ensino de qualidade, foi criada a Comissão Comunitária Pró-Implantação do Campus da UFSM para Cachoeira do Sul (instituída pelo Decreto nº 057/2011). Ela foi responsável pelo movimento conhecido como “Vem, UFSM”, que organizou uma manifestação de mais de 3 mil pessoas apoiando a implementação da Instituição na cidade. Ainda no mesmo ano, a presidenta da República Dilma Rousseff anunciou a criação do Campus da UFSM em Cachoeira do Sul (UFSM-CS), através do programa Reuni (Reestruturação e Expansão das Universidades Federais). Em 19 de dezembro de 2013,  através da Resolução nº038/2013 do Conselho Superior da instituição (Consu) o Campus UFSM-CS foi oficializado.